布地奈德的合成工艺优化
刘彦龙，朱善良，胡中元，邢磊，刘飞*
(正大天晴药业集团股份有限公司研究院，江苏南京)
摘要：21-乙酰氧基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮(2)经高锰酸钾氧化得16α,17α-二羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(3)，收率由文献的89.7％提高至92.2％；以N-溴代琥珀酰亚胺代替文献的1,3-二溴-5,5-二甲基海因作溴代试剂，3经溴代得9α-溴代-11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(4)，转化率由99.0％提高至99.8％以上；4在锌粉和催化剂六水合三氯化铬作用下脱溴得11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(5)，减少了铬试剂用量，降低了重金属残留风险；同时简化了精制步骤，收率由文献的67.9％提高至75.3％。5再经水解、缩合制得布地奈德(1)，总收率48.2％(以2计)。
关键词：布地奈德；孕甾；过敏性哮喘；氧化；脱溴；六水合三氯化铬
以下为文章节选
布地奈德(budesonide，1)，化学名为16α,17α-22(R,S)-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11β,21-二羟基-3,20-二酮，由阿斯利康制药公司研发，于年首次在瑞典上市[1]。本品是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一[2—3]，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物[4]，年阿斯利康吸入性布地奈德中国区销售额达5.7亿美元。
目前1的文献合成路线主要有2条。①以醋酸泼尼松为原料经乙酐脱水、高锰酸钾氧化、硼氢化钠还原、碳酸钾水解得16α-羟基泼尼松龙(6)，6与正丁醛(7)缩合再经精制得1，总收率23.3％[5]。该法收率较低、生产成本较高；硼氢化钠还原选择性较差，易产生其他位置羰基还原的异构体杂质，且该杂质难以除去，不适合工业化生产。②以价廉易得21-乙酰氧基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮(2)为原料，经高锰酸钾氧化得16α,17α-二羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(3)，经1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DDH)溴代得9α-溴代-11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(4)，在锌/三氯化铬作用下脱溴得11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(5)，经氢氧化钠水解得6，再与7缩合得1，总收率45.1％(以2计)[6]。该法革除了还原反应，避免了位置异构体杂质的产生；但溴代难以反应完全(3的转化率99％)，未反应的3难以除去，影响后续产品质量。脱溴反应时三氯化铬和
化合物4的摩尔比为0.13，三氯化铬用量较大；后处理时先经二氯甲烷(DCM)/甲醇混合溶液趁热抽滤除去未反应的锌粉，再经2步精制(依次在DCM和乙酸乙酯中打浆)，但目标产物重金属残留仍然严重。
本研究对方法②进行了改进(图1)。1)制备4时，本研究采用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)代替DDH进行溴代，3的转化率由99％提高至99.8％以上，避免了未转化的3对后续产品质量的影响。2)制备5时，本研究采用催化量的六水合三氯化铬便能使4反应完全，且后处理简便，使用DCM/甲醇混合溶液加热溶解后趁热抽滤除去未反应的锌粉，滤液常压浓缩后冷却析晶即可得合格产品；不仅简化了精制步骤，且降低了重金属残留风险。3)制备1时，优化了精制步骤。文献方法先将反应液中和析出固体，再经甲醇精制后得产品[6]；本研究将异丙醚加至DCM萃取液中，常压浓缩后冷却析晶便可得合格产品(纯度99.89％)。改进后的工艺试剂价廉易得、反应条件温和、后处理简便、产物纯度高，总收率48.2％(以2计)，更适合工业化生产。
实验部分
16α,17α-二羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮(3)
9α-溴代-11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(4)
11β,16α,17α-三羟基孕甾-21-乙酰氧基-1,4-二烯-3,20-二酮(5)
16α-羟基泼尼松龙(6)
布地奈德(1)
作者简介：刘彦龙(—)，男，工程师，从事药物合成工艺研究。
Tel：-
E-mail：liuyanlongdasha
.北京治疗白癜风大概要花多少钱北京治疗白癜风一般需多少钱